Драгоценным наследием основателя Белозерской обители были общежительный устав и строгий подвижнический дух. Эта позиция особенно ярко проявилась в кровавой борьбе за московский престол в середине ХV века. В 1447 году в Кириллов монастырь приехал великий князь московский Василий II Тёмный, незадолго до этого ослеплённый и сосланный в Вологду своим соперником Дмитрием Шемякой. Кирилловский игумен Трифон освободил великого князя от «крестного целования» не «искать» вновь московского престола. Поддержка Церкви имела для Василия II решающее значение в борьбе за московское княжение. По поручению Василия Тёмного Пахомием Сербом было составлено Житие преподобного Кирилла Белозерского.
Трудами преподобного Кирилла сформировался круг учеников. Они широко распространили по северо-восточной и северной Руси устав и обычаи своей обители. Особо можно отметить Савватия Соловецкого — одного из основателей Соловецкого монастыря и Мартиниана Белозерского, много сил положившего на становление Ферапонтова монастыря. Кроме учеников Кирилла известны его собеседники, которые жили некоторое время в Белозерской обители: Ферапонт Белозерский, Дионисий Глушицкий, Павел Обнорский. Часть пострижеников Кириллова монастыря стала впоследствии основателями монастырей и пустыней, в их числе Нил Сорский, Игнатий Ломский, Корнилий Комельский, Александр Ошевенский.
В конце ХV — начале ХVI века Кириллов монастырь стал центром движения нестяжателей. На соборе 1503 года они потерпели поражение, однако идейные споры о монастырском землевладении продолжались ещё долго. В монастыре подвизались и крупнейшие деятели этого течения, среди которых был и Нил Сорский. Его проповеди нашли массу сторонников среди братии многих северных монастырей.
Высокий духовный авторитет основателя монастыря и других кирилловских старцев стал основой для превращения далёкого северного монастыря в место царского богомолья. В 1528 году великий князь Василий III молился в нём о даровании наследника. Его сын Иван Грозный неоднократно приезжал в Кириллов монастырь, вложил в него более 24 тысяч рублей, а при приближении смерти выразил желание постричься в нём.
Богатые боярские, княжеские, царские вклады, быстрый рост монастырских владений стали основой для активного монастырского строительства. Уже к концу ХVI века на берегу Сиверского озера возник город, по количеству каменных зданий сопоставимый с Троице-Сергиевой лаврой. Уступая ей в длине крепостных стен, он превосходил числом храмов. Вновь сооружаемые церкви богато украшались иконами и всевозможной утварью. Опись 1601 года зафиксировала все монастырские постройки и их великолепное убранство. Как основной Успенский, так и возникший рядом с ним Малый Ивановский монастыри были обнесены каменными стенами с восемью башнями. Внутри стен располагались девять каменных церквей, колокольня, казённая палата, поварня, ледники. Монашеские кельи и окружавшие монастырь хозяйственные дворы были тогда деревянными. В этих дворах жили многочисленные ремесленники — иконописцы, серебряники, резчики по дереву, кузнецы. По описи 1601 года, братии в Кирилловском монастыре было около 180 человек.
Одновременно с иноческой обителью появилась и росла библиотека, ставшая одним из богатейших книгохранилищ на Руси, где не только берегли, описывали, читали книги, но и переписывали их, редактировали, переплетали. Современным исследователям известны 24 рукописные книги, созданные в Кирилло-Белозерском монастыре при жизни его основателя. Двенадцать из них были в его келейной библиотеке. Сейчас книги Кирилла хранятся в различных крупных библиотеках и музейных хранилищах. В конце ХV века появилось и первое описание книгохранилища. В собрании были и богослужебные певческие книги, часть которых создана в самом монастыре. Создатели кирилловских нотных сборников во многом определили те направления, по которым десятилетия шло развитие русского церковного пения и его теоретическое осмысление.
Игумены, а с 1649 года — архимандриты Кирилло-Белозерского монастыря всегда занимали видное место в решении государственных и церковных вопросов. Так, из 38 настоятелей, подписавшихся под соборным приговором 1580 года о церковных имуществах, кирилловский игумен занимал 12-е место. Они нередко получали епископские кафедры. В Соборном уложении царя Алексея Михайловича и Лествице Патриарха Иоасафа кирилловский игумен занимал 13-е место, а честь соборных старцев стояла на втором месте после чести старцев Троице-Сергиевой лавры. После отмены патриаршества некоторые из кирилловских архимандритов в ХVIII веке были членами Святейшего Синода.
В 1448 году кирилловский игумен Кассиан выступил в роли дипломата. Он ездил по просьбе великого князя Василия и митрополита Ионы к Константинопольскому Патриарху добиваться согласия на то, чтобы русские иерархи не ходили в Константинополь для поставления в митрополиты. Его миссия завершилась успехом. Подпись кирилловского игумена Матфея стоит на грамоте, подтверждающей избрание на царство первого царя из династии Романовых — Михаила Фёдоровича.
В ХVI веке около Кирилло-Белозерского монастыря возникло немало скитов, которые имущественно и духовно поддерживались Кирилловской обителью, получали от неё настоятелей. С середины ХVII по ХVIII век к Кирилловскому монастырю официально было приписано 11 малобратственных обителей. Относился к ним Кириллов монастырь как город к пригородам, которые тянулись к нему не только вследствие финансовой и юридической зависимости, но и подчинялись ему как законодателю в области духовно-культурной. В этом отношении значение Кирилло-Белозерского монастыря для севера России сопоставимо со значением Троице-Сергиевой лавры для всей России.
Верный правительству, хорошо укреплённый монастырь очень рано стал одним из главнейших мест ссылки в России. Условия содержания политических ссыльных в нём были различны: от проживания в хоромах с большим количеством слуг до содержания в земляных тюрьмах. Среди сосланных в Кириллов монастырь было немало известных на Руси людей. Так, в 1499 году, опасаясь царской опалы, постригся в Кирилловом монастыре Василий Косой-Патрикеев (в иночестве Вассиан — один из духовных вождей нестяжателей), за ним последовал митрополит Иоасаф Скрипицин. В бурное царствование Ивана Грозного ряды кирилловских ссыльных пополнили и добровольные изгнанники, пытавшиеся укрыться от царских палачей в обители. В 1560 году добровольно принял постриг активный член «избранной рады», царский советник, священник московского Благовещенского собора, составитель «Домостроя» Сильвестр. Его примеру последовали бояре Шереметевы. Особое место в кирилловской ссылке занимает род князей Воротынских. В 1534 году в ссылке умер знаменитый полководец Иван Михайлович Воротынский, его сын Владимир Иванович скончался там же.
При царе Фёдоре заточили в монастырь князя Ивана Петровича Шуйского, прославившегося защитой Пскова от войск Стефана Батория. В 1587 году он умер в монастыре, как полагают, насильственной смертью. В 1606 году в ссылку в Кириллов монастырь был отправлен Василием Шуйским Симеон Бекбулатович — касимовский царевич, в 1574-м Иваном Грозным провозглашённый царём.
Опальный Патриарх Никон провёл в ссылке в Кирилло-Белозерском и Ферапонтовом монастырях 15 лет. В Ферапонтовом монастыре Никон жил довольно открыто, принимал и утешал больных, раздавал милостыню бедным, занимался садоводством и огородничеством. Обвинив в сочувствии движению донских казаков под руководством Степана Разина, власти перевели его в Кирилло-Белозерский монастырь, но условия его содержания там были нелегки для престарелого и больного патриарха. К нему не разрешали заходить в келью «не только мирским людям», но и инокам. Из личных вещей и библиотеки оставили лишь необходимое. Выход из кельи разрешался только в церковь, где ему предписывалось стоять в молчании «во избежание всякого церковного мятежа». Только в 1681 году смертельно больной Никон получил разрешение на переезд в подмосковный Воскресенский Новоиерусалимский монастырь, но по дороге скончался у стен Толгского монастыря на Волге.
Во время польско-литовского нашествия Кирилло-Белозерский монастырь оказал серьёзное сопротивление неприятелю. Впервые отряды интервентов появились в Белозерье в 1612 году. В августе они подошли к стенам монастыря, но на прямой штурм не решились, а только разорили монастырские дворы и слободки, вытоптали огороды. В декабре отряды, руководимые паном Бобовским и полковником Песецким, осадили монастырь и произвели ожесточённый приступ. Находившиеся в монастыре стрельцы, монастырские крестьяне и служки, сами монахи оказали упорное сопротивление. Многих «воровских людей» убили, часть утонула в озере в прорубленной во льду перед стенами полынье. Был убит пушечным выстрелом и командир наступавших полковник Песецкий. Противник отошёл от монастыря, но ещё долго поляки, литовцы и «воровские казаки» продолжали жечь и грабить монастырские сёла и деревни. Более пяти лет монастырь находился под угрозой нападения и был отрезан от своих вотчин, однако уже около 1630 года началась починка монастырских стен, затем выстроили ряд новых зданий. Занимаясь восстановлением своей вотчины, монастырь не забывал и о других пострадавших обителях, даже если они отстояли от монастыря на пятьсот вёрст. В 1658 году кирилловские каменщики по просьбе Патриарха Никона работали на строительстве Иверского монастыря.
В 1611 году шведами был разорён Валаамский монастырь. Запустение на месте обители продолжалось сто с лишним лет. В конце Северной войны власти Кирилло-Белозерского монастыря решили возобновить иноческую жизнь на острове Валаам. В марте 1717 года на 11 лошадях перевезли туда церковную утварь, хлебные и хозяйственные припасы. В начале 1719 года была освящена первая деревянная церковь в честь Преображения Господня с приделами во имя Иоанна Богослова и Андрея Первозванного.
Самое крупное за всю монастырскую историю строительство началось в 1653 году. За тридцать лет трудом тысяч монастырских крестьян и ремесленников была построена Великая государева крепость. Возведение грандиозной крепости на берегу Сиверского озера среди лесов и болот диктовалось двумя причинами. Во-первых, Кириллов монастырь прикрывал важнейшее разветвление водных путей из Москвы к Заонежью и на Северную Двину. Во-вторых — неспокойное политическое положение Московского государства, часто повторяющиеся восстания городских низов и крестьянства. В этой обстановке царю Алексею Михайловичу приходилось заботиться о создании надёжного убежища на севере в лояльном к центральной власти монастыре. Наблюдал за ходом строительства боярин и воспитатель царя Б. И. Морозов, который вложил в строительство крепости пять тысяч рублей. Царская «милость» выразилась в сумме 45 тысяч рублей, тем самым Алексей Михайлович оплатил услуги обители по спасению своего наставника и любимца во время московского восстания.
Новой крепости так и не суждено было увидеть неприятеля. Реформы Петра I, основание Петербурга, выход России в Балтийское море отстранили монастырь от участия в политической и военной истории. Особенно тяжёлым для монастыря стал 1764 год, когда был издан указ о духовных штатах. Только благодаря своей известности и прошлой славе он получил звание и содержание первоклассного монастыря. С 1777 по 1795 год в стенах Кирилло-Белозерского монастыря размещалась Кирилловская духовная семинария, однако постройки и храмы все больше ветшали, хозяйство и нравы монашеской общины находились в значительном упадке.
В 1866 году управление монастырём принял отец Иаков. При нём развернулись грандиозные работы по ремонту и обновлению помещений и церквей. Поновлялись росписи, чинилась церковная утварь, шились новые напрестольные одежды. Главную же свою цель настоятель видел в неустанной заботе о восстановлении истинно монашеской жизни в обители в духе Устава преподобного Кирилла Белозерского. Будучи человеком «строгой монашеской жизни», того же он требовал и от братии. Прекратились праздничные угощения вином в кельях настоятеля, в трапезе — «водочные порции» братии. Вино в монастырь вносить запрещалось. В начале первой и страстной недель Великого поста ворота монастыря закрывали для мирян. Неблагосклонно смотрел архимандрит и на посещение монастыря женщинами. К инокам, не соблюдавшим Устав, применял наказания. Постриженики Иакова, прошедшие его суровую школу, впоследствии с благодарностью вспоминали жизнь под началом старца-аскета.
Значение Кирилло-Белозерского монастыря в духовной жизни России, жизни края и всего северного монашества ещё предстоит оценить. Благодаря своему духовному авторитету и имущественному состоянию обитель преподобного Кирилла выстояла сама и смогла поддержать иноческую жизнь в ряде угасавших монастырей. Некоторые из них обрели в ХIХ веке новое молитвенное дыхание, прославились своими подвижниками.
Кирилло-Белозерский монастырь закрыли в 1924 году, а на части его территории создали музей. Противоаварийные работы на памятниках начались ещё в действующем монастыре, в 1919 году. Особая роль в спасении Кирилловского ансамбля принадлежит архитектору В. В. Данилову. Под его руководством реставраторы в 1919–1940 годах провели громадный комплекс восстановительных работ, благодаря которым были спасены Свиточная башня, Большие и Малые больничные палаты, стенопись Святых врат и многие другие памятники. В послевоенные годы противоаварийные работы продолжались, а в 70-е годы ХХ века был разработан генеральный проект реставрации и проведены первые опыты реконструкции памятников. Эти работы связаны с деятельностью архитектора С. С. Подъяпольского.
Архитектурный ансамбль Кирилло-Белозерского монастыря в настоящее время входит в состав «Кирилло-Белозерского музея-заповедника».
